RAB35 est nécessaire au développement et aux fonctions de l'hippocampe murin en régulant la distribution des cellules neuronales

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 440 (2023) Citer cet article

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RAB35 est une petite GTPase multifonctionnelle qui régule le recyclage endocytaire, le réarrangement du cytosquelette et la cytokinèse. Cependant, ses fonctions physiologiques dans le développement des mammifères restent floues. Ici, nous avons généré des souris knock-out Rab35 et avons découvert que RAB35 est essentiel à l’embryogenèse précoce. Il est intéressant de noter que les souris knock-out Rab35 spécifiques au cerveau présentaient de graves défauts de laminage de l'hippocampe en raison d'une distribution altérée des neurones pyramidaux, bien que des défauts dans la formation du cortex cérébral ne soient pas évidents. De plus, les souris Rab35-knockout présentaient des défauts de mémoire spatiale et des comportements liés à l’anxiété. La protéomique quantitative a indiqué que la perte de RAB35 affectait de manière significative les niveaux d'autres protéines RAB associées au trafic endocytaire, ainsi que certaines molécules d'adhésion des cellules neurales, telles que la contactine-2. Collectivement, nos résultats ont révélé que RAB35 est nécessaire à une distribution neuronale précise dans l'hippocampe en développement en régulant l'expression de molécules d'adhésion cellulaire, influençant ainsi la mémoire spatiale.

Les protéines RAB forment la plus grande famille de petites GTPases qui régulent le trafic membranaire intracellulaire dans les cellules eucaryotes1. En particulier, RAB35 est une protéine RAB hautement conservée chez les métazoaires et est localisée dans l'endosome de recyclage et la membrane plasmique. RAB35 a été découvert à l'origine comme régulateur du recyclage endocytaire nécessaire à la cytokinèse dans les cellules HeLa 2,3. Chez Caenorhabditis elegans, RAB35 contrôle le recyclage endocytaire des récepteurs du vitellus essentiels à la croissance des ovocytes et à la mort cellulaire4,5,6. La drosophile RAB35 fonctionne dans le regroupement d'actine, la phagocytose, la libération de neurotransmetteurs et la spermatogenèse7,8,9,10. Chez les mammifères, RAB35 régule plusieurs voies de trafic membranaire, notamment le transport rétrograde de l'endosome vers le Golgi, la phagocytose, la sécrétion d'exosomes et l'autophagie, en plus de son rôle principal dans la voie de recyclage8,11,12,13. Le RAB35 de mammifère joue également un rôle dans de multiples processus cellulaires associés à des modifications dynamiques de la membrane, tels que la cytokinèse, la formation de synapses immunologiques, la fusion des myoblastes, la longueur du cil et la migration cellulaire, dans de nombreux types de cellules de culture et de cellules primaires2,14,15,16, 17,18. De plus, des études antérieures sur la drosophile et les lignées cellulaires neuronales ont rapporté plusieurs fonctions de RAB35 dans le système nerveux, notamment la croissance des neurites, l'élongation des axones, la sécrétion d'exosomes, la libération de neurotransmetteurs, la différenciation des oligodendrocytes et le renouvellement des vésicules synaptiques9,11,19,20,21, 22. En fait, des associations entre RAB35 et des maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, ont récemment émergé23,24. Récemment, RAB35 a également été identifié comme un RAB oncogène favorisant la prolifération cellulaire25. Cependant, l’importance physiologique de RAB35 dans le développement des mammifères reste largement inconnue.

La formation du cerveau des mammifères est un processus hautement orchestré qui implique la génération, la différenciation, la migration et la maturation des neurones. La migration neuronale est un processus essentiel pour assurer le bon positionnement des neurones et pour l'organisation des structures multicouches, notamment le cortex cérébral et l'hippocampe26. L’altération de ce processus a un effet néfaste sur les réseaux neuronaux et l’architecture cérébrale, provoquant plusieurs troubles neurologiques, notamment la lissencéphalie, l’épilepsie et la schizophrénie27,28,29. Le mécanisme moléculaire associé à la formation de structures laminées a été principalement étudié dans le cortex cérébral. Des expériences de knockdown basées sur l'électroporation in utero ont révélé que les protéines RAB liées à l'endocytose, telles que RAB5, RAB7, RAB11, RAB18 et RAB23, régulent la migration neuronale corticale chez la souris en contrôlant le trafic de N-cadhérine au cours des étapes distinctes de l'endocytose30, 31,32. Bien que l’on pense que le processus de formation de l’hippocampe est similaire, son mécanisme de développement, y compris le rôle des protéines RAB, est moins bien compris.